Monitoraggio tempestivo dei vaccini COVID-19

Quali informazioni sulla sicurezza dei vaccini COVID si sono potute ottenere dal monitoraggio svolto nei primi mesi di campagna vaccinale per conto dell’Agenzia Europea del Farmaco utilizzando i dati ‘real world’ di quattro sorgenti di dato europee?

Contesto della domanda

Il piano europeo per il monitoraggio della sicurezza dei vaccini COVID richiede che l’Agenzia Europea del Farmaco (EMA) monitori i potenziali effetti collaterali riportati spontaneamente da individui e professionisti sanitari e registrati nel database europeo EudraVigilance. Il Comitato di valutazione dei rischi per la farmacovigilanza (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee - PRAC) dell'EMA e le autorità regolatorie competenti (in Italia, l’Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA) eseguono un continuo monitoraggio di EudraVigilance per identificare possibili problemi di sicurezza che meritano un approfondimento, per esempio pattern insoliti di eventi che vengono riportati nei vaccinati. Questi ‘possibili problemi’ sono chiamati ‘segnali di sicurezza’. La descrizione del processo regolatorio di monitoraggio dei vaccini COVID 19 è disponibile online.

All’inizio della campagna vaccinale contro il coronavirus, nell’ottobre 2020, l’EMA ha lanciato un bando pubblico per complementare il sistema di sorveglianza appena descritto. Il bando è stato vinto da un progetto denominato Early Covid Vaccine Monitoring (ECVM). Il progetto si basava sui risultati di ACCESS, un progetto finanziato dall’EMA nel periodo precedente. ECVM aveva l’incarico di monitorare la lista di eventi avversi di interesse creati dal progetto SPEAC (Safety Platform for Emergency vACcines) della Brighton Collaboration e altri eventi potenzialmente associati all’esposizione al vaccino che erano stati individuati da ACCESS o che fossero emersi durante la campagna vaccinale. L’obbiettivo del monitoraggio non era stabilire nessi causali, bensì fornire bimestralmente, quasi in tempo reale, stime quantitative di popolazioni di esposti e di incidenza di eventi, calcolate su quattro basi di dati europee, per complementare il sistema di segnalazione spontanea appena descritto. Le quattro basi di dati erano trattate localmente, ciascuna da un diverso istituto di ricerca, ed erano: ARS, (IT-ARS) dall’Italia, trattata da ARS Toscana; Base de Datos para la Investigación Farmacoepidemiológica en Atención Primaria (ES-BIFAP), dalla Spagna, trattata dall’Agenzia regolatoria spagnola; PHARMO Database Network (NL-PHARMO), dai Paesi Bassi, trattata dal PHARMO Institute; e il Clinical Practice Research Datalink (UK-CPRD) Aurum, dal Regno Unito, trattato dall’Università di Utrecht.

Come ACCESS, anche il progetto ECVM era stato presentato all’EMA dall’associazione di istituzioni di ricerca VAccine monitoring Collaboration for Europe (VAC4EU). VAC4EU è nata come prodotto del progetto ADVANCE, che era stato finanziato a seguito della pandemia di influenza suina del 2009 per dotare l’Europa di strumenti per monitorare la sicurezza dei vaccini in future pandemie. ARS Toscana ha partecipato ad ADVANCE ed è parte di VAC4EU fin dalla sua fondazione.

VAC4EU, a sua volta, è partner di una rete guidata dall’Università di Utrecht (EU PE&PV Research Network), titolare di una convenzione generale con EMA – solamente i network titolari di queste convenzioni possono partecipare ai bandi pubblici dell’EMA. ARS Toscana ha contribuito allo studio ECVM su diversi fronti: usando le proprie competenze metodologiche per lo sviluppo del protocollo di studio; eseguendo estrazione e analisi delle informazioni contenute nel database a propria disposizione e interpretando i risultati. Inoltre, ha eseguito la programmazione dello script che ha prodotto i risultati in tutte e quattro le basi di dati (https://ars-toscana.github.io/ ECVM/en/), secondo il modello distribuito di conduzione degli studi multidatabase. Lo studio è aderente al Codice di Condotta ENCePP. Questa infrastruttura etica e tecnica assicura che il progetto sia stato condotto con standard alti di trasparenza e indipendenza scientifica.

Prima dell’estrazione dati, il protocollo dello studio è stato caricato sul registro online EU PAS Register, nella scheda EUPAS 40404. Il rapporto finale dello studio è disponibile sullo stesso registro, e sulla piattaforma Zenodo. Un manoscritto tratto dal rapporto è disponibile sul sito di pre pubblicazione medRxiv.

I rapporti generati da ECVM sono stati presentati estesamente al PRAC dell'EMA durante le sessioni del 29 novembre – 2 dicembre 2021.

In questa scheda descriviamo quali analisi sono state eseguite periodicamente da ECVM durante il suo svolgimento (gennaio-ottobre 2021), e descriviamo l’analisi presentata nel rapporto finale, disponibile pubblicamente, soffermandoci, a titolo illustrativo, sul capitolo del rapporto relativo a uno specifico evento (eritema multiforme).

Risposta alla domanda

Il monitoraggio ha consentito un’osservazione sistematica e scrupolosa di una lunga serie di potenziali eventi avversi, in popolazioni sufficientemente ampie da mettere in evidenza possibili eccessi di rischio anche per eventi estremamente rari (incidenza minore di 10 casi per 100.000 anni-persona), con una catena di produzione di risultati trasparente ed efficiente, che ha permesso di cominciare presto ed eseguire aggiornamenti periodici. I segnali generati hanno fornito un complemento al sistema di segnalazione spontanea.

Al momento dei primi calcoli di rapporto tra casi osservati e attesi (si veda il caso delle prime indicazioni relative alla sindrome trombotica trombocitopenica dopo AstraZeneca) la stima dei casi attesi era basata su dati ‘real world’, mentre la stima dei casi osservati era basata sulla segnalazione spontanea. In questo studio invece entrambe le misure sono state generate dalla stessa fonte, ‘real world’, e questa maggior omogeneità metodologica ha ridotto il rischio di distorsione.

Le informazioni generate dallo studio sono state riportate puntualmente alle autorità competenti, che hanno potuto includere queste informazioni nelle decisioni regolatorie, e sono stata rese disponibili pubblicamente per accrescere la trasparenza di queste scelte.

Autori 

Rosa Gini, Giuseppe Roberto, Giulia Hyeraci, Claudia Bartolini, Olga Paoletti, Giorgio Limoncella, Davide Messina. ARS Toscana