Esito dell’applicazione delle nuove misure europee sulla prevenzione delle gravidanze durante l’utilizzo di valproato e retinoidi orali

Qual è stato l’impatto delle misure varate dall’Unione Europea nel 2018 sulla minimizzazione del rischio per l’utilizzo di medicinali contenenti valproato e retinoidi orali in Regione Toscana?

Contesto della domanda

I medicinali contenenti valproato sono stati approvati a livello nazionale nell'Unione Europea (UE) per trattare l'epilessia e il disturbo bipolare e in alcuni paesi per la prevenzione dell'emicrania. L’utilizzo di questi medicinali durante la gravidanza è stato associato a rischio teratogeno per il bambino, in particolare malformazioni congenite e disturbi dello sviluppo neurologico.

Anche i retinoidi sono note sostanze teratogene e l’embriopatia conseguente all’esposizione del feto comprende, tra le altre, idrocefalo, palatoschisi, alterazioni del condotto uditivo esterno e difetti del setto. Nei casi in cui la gravidanza esposta a retinoidi termini con un nato vivo, questo bambino ha una probabilità fino al 28% di avere malformazioni congenite. I retinoidi orali in commercio in EU (isotretinoina, acitretina, alitretinoina) sono impiegati nel trattamento di diverse condizioni che interessano principalmente la pelle, tra cui acne grave e psoriasi.

A partire dal 2003 per i retinoidi e dal 2014 per il valproato l’Agenzia Europea del farmaco (European Medicines Agency, EMA) ha approvato delle misure per la minimizzazione del rischio (Risk Minimization Measures, RMMs) con la finalità di informare adeguatamente sui rischi associati all’utilizzo di questi medicinali e scoraggiarne l’uso per tutte le donne in età fertile, specialmente in gravidanza.

Nel 2018, a seguito della persistenza di livelli non trascurabili di esposizione a medicinali contenenti valproato tra le donne in età fertile e a retinoidi orali in donne gravide, queste misure sono state rafforzate da parte di EMA: l’utilizzo di questi medicinali è stato controindicato in gravidanza (a meno che, in riferimento al valproato, mancasse un altro trattamento efficace per le pazienti epilettiche), e in donne in età fertile, a meno che non venisse seguito uno speciale programma di prevenzione della gravidanza. Tale programma include, tra gli altri provvedimenti, test di gravidanza prima di iniziare e durante il trattamento, consulenza sui rischi del trattamento, necessità di una contraccezione efficace durante tutto il trattamento, e una revisione del trattamento in corso da parte di uno specialista almeno una volta l'anno.

Al fine di verificare l’efficacia delle RMMs, EMA ha disposto la conduzione di specifici studi, tra cui questi studi basati sull’analisi di banche dati amministrative. Dopo un bando competitivo, entrambi gli studi sono stati affidati a una rete internazionale guidata dall’Università di Utrecht (EU PE&PV Research Network), titolare di una convenzione generale con EMA, di cui ARS è parte. Entrambi gli studi sono stati registrati nel registro pubblico EU PAS Register (EUPAS31001; EUPAS31095).

Risposta alla domanda

In Regione Toscana nel decennio 2010-2020, le utilizzatrici di valproato sono state il 2,6% delle donne in età fertile (età media all’inizio dello studio: 36,5 anni), con una prevalenza di utilizzatrici su base mensile di 6,1-7,7/1000 donne. La percentuale delle donne in età fertile in trattamento con retinoidi orali è stata 0,6%, con una età media all’inizio dello studio di 22,2 anni. L’analisi dei tassi di prevalenza ed incidenza delle utilizzatrici di retinoidi orali hanno mostrato un pattern stagionale molto marcato, con diminuzione nei mesi estivi.

Rispetto al periodo pre-intervento (gennaio 2010-luglio 2018), nel periodo post-intervento (agosto 2018-dicembre 2020) è stata osservata una significativa diminuzione nel trend dei tassi di prevalenza delle utilizzatrici di valproato come anche un incremento significativo del tasso di utilizzatrici che sono passate ad un trattamento alternativo.

Inoltre, per entrambe le classi terapeutiche considerate si è osservata nel periodo post-intervento la diminuzione del tasso di utilizzatrici durante una gravidanza.

È possibile quindi affermare che in Regione Toscana ci sia stato un impatto positivo delle nuove misure europee per la minimizzazione del rischio per l’utilizzo di medicinali contenenti valproato, ma un impatto molto limitato per quanto riguarda i retinoidi orali.

Autori 

Anna Girardi, Claudia Bartolini, Giorgio Limoncella, Olga Paoletti, Giuseppe Roberto, Rosa Gini – ARS Toscana, Firenze

Shahab Abtahi - Università di Utrecht, Utrecht, Paesi Bassi

Carlos E. Durán – Utrecht Medical Center University, Utrecht, Paesi Bassi