Rischio di sviluppare angioedema nei soggetti trattati con Entresto® o ACE-inibitori per l’insufficienza cardiaca

Quanti sono stati gli utilizzatori del farmaco Entresto® in Toscana a partire dalla sua commercializzazione? Qual è stato il rischio di sviluppare angioedema nei soggetti trattati per insufficienza cardiaca con Entresto® o con ACE-inibitori?

Contesto della domanda

Nel 2015 l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha autorizzato l’immissione in commercio di un nuovo farmaco per il trattamento dell’insufficienza cardiaca con ridotta frazione di eiezione, ovvero Entresto®, composto dall’associazione di principi attivi sacubitril e valsartan. Il meccanismo d’azione di tale associazione è riconducibile all’inibizione simultanea di due bersagli (i.e. neprilisina e recettore dell’angiotensina II) coinvolti nella regolazione della pressione arteriosa e del rimodellamento del cuore secondario a una condizione di insufficienza cardiaca. I benefici cardiovascolari complementari di sacubitril/valsartan in pazienti con insufficienza cardiaca sono attribuiti alla diminuzione della pressione arteriosa e all’aumento di natriuresi e diuresi con conseguente riduzione del lavoro da parte del muscolo cardiaco.

L’efficacia clinica di sacubitril/valsartan è stata valutata nello studio “Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbility in Heart Failure”(PARADIGM-HF), studio internazionale randomizzato in doppio cieco che ha coinvolto circa 8.400 pazienti affetti da insufficienza cardiaca con ridotta frazione di eiezione (≤40%). La combinazione sacubitril/valsartan ha mostrato di ridurre di circa il 20% sia la mortalità cardiovascolare che il rischio di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca nei soggetti trattati con il farmaco sperimentale rispetto al gruppo di controllo che ha ricevuto il farmaco di riferimento enalapril. Sacubitril/valsartan si è rivelato superiore ad enalapril anche nella riduzione dei sintomi e delle difficoltà fisiche secondarie all’insufficienza cardiaca con un profilo di sicurezza paragonabile a quello di enalapril.

Nell’ambito del Piano di gestione del rischio (Risk Management Plan, RMP), obbligatorio per ogni nuova autorizzazione all’immissione in commercio secondo la legislazione europea entrata in vigore nel 2012, l’EMA ha richiesto all’azienda produttrice di Entresto® uno studio di sicurezza post-autorizzativo (Post Authorization Safety Study, PASS) per valutare il rischio di sviluppare alcuni specifici eventi avversi nella popolazione real-world trattata con Entresto®. In particolare, l’obiettivo primario dello studio è stato quello di indagare se nei soggetti utilizzatori di Entresto® esiste un aumentato rischio di sviluppare eventi di angioedema. A tal proposito, infatti, studi sia pre- che post-autorizzativi suggeriscono la possibilità di insorgenza di tale complicazione. L’angioedema è il gonfiore (di solito localizzato) dei tessuti sottocutanei che interessa il più delle volte il viso, le labbra e/o la lingua, ma può manifestarsi anche sul dorso delle mani o dei piedi o a carico delle vie aeree superiori provocando dispnea e, nei casi più gravi, completa ostruzione respiratoria. Le altre manifestazioni dell’angioedema includono prurito, orticaria, flushing, shock anafilattico. Il trattamento prevede primariamente la gestione delle vie aeree e, in secondo luogo, la somministrazione di antistaminici e/o cortisonici se richiesto dalla gravità della sintomatologia (8). Come menzionato nella scheda tecnica e nel RMP di Entresto®, la fisiopatologia dell’angioedema è compatibile con il meccanismo d’azione dell’associazione sacubitril/valsartan.

Questo studio è stato affidato da Novartis a un consorzio internazionale guidato dall’istituto di ricerca olandese PHARMO Institute. ARS Toscana è stata coinvolta nello studio a causa della sua expertise negli studi basati su dati amministrativi italiani. Il protocollo dello studio è registrato nel database europeo degli studi post-marketing con codice di registrazione EUPAS18214.

Sebbene lo studio coinvolga diversi paesi europei, lo scopo di questa scheda è descrivere i risultati generati dai dati relativi alla Toscana. Tali risultati, insieme a quelli provenienti dagli altri partner europei, sono riportati per esteso nel quinto rapporto intermedio dello studio che è stato presentato e discusso al Comitato di valutazione dei rischi per la farmacovigilanza (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee - PRAC) dell'EMA durante la seduta del 7-10 giugno 2022.

Al fine di verificare l’efficacia delle RMMs, EMA ha disposto la conduzione di specifici studi, tra cui questi studi basati sull’analisi di banche dati amministrative. Dopo un bando competitivo, entrambi gli studi sono stati affidati a una rete internazionale guidata dall’Università di Utrecht (EU PE&PV Research Network), titolare di una convenzione generale con EMA, di cui ARS è parte. Entrambi gli studi sono stati registrati nel registro pubblico EU PAS Register (EUPAS31001; EUPAS31095).

Risposta alla domanda

A partire da aprile 2016 fino a dicembre 2020 il numero di utilizzatori di Entresto® in Toscana è risultato pari a 3.606 soggetti di cui 474 (13,1%) non erano stati precedentemente esposti a farmaci ACE-inibitori o bloccanti del recettore dell’angiotensina II. I dati a disposizione dell’ARS Toscana hanno permesso di stimare i tassi d’incidenza di angioedema nei soggetti utilizzatori di Entresto® e di ACE-inibitori. Nella prima coorte, l’incidenza è risultata pari a 0,2 per 1.000 anni persona (95% CI 0.0-1.1), nella seconda è risultata 0,3 per 1,000 anni-persona (95% CI 0,2-0,4). Come analisi di sensibilità è stata misurata anche l’incidenza ottenuta con un algoritmo più sensibile (i.e. includendo i codici diagnostici ICD-9 relativi a sintomi potenzialmente indicativi di angioedema), e il tasso di incidenza è risultato 1,9 per 1.000 anni-persona (95% CI 0,8-3,5) nella prima coorte e 3,8 per 1.000 anni-persona (95% CI 3,1-4,5) nella seconda. L’incidenza di questo evento avverso è quindi risultata sovrapponibile nelle coorti in studio, con entrambe le misurazioni.

Autori 

Giulia Hyeraci, Anna Girardi, Claudia Bartolini, Rosa Gini- Agenzia Regionale di Sanità della Toscana

Edith Heintjes, Hilda de Jong - Pharmo Institute, Utrecht

Paola Primatesta - Novartis

Sturkenboom M – Utrecht Medical Center University, Utrecht, Paesi Bassi