Dai dati sanitari alle evidenze sui farmaci: TARGET-EU e il contributo scientifico di ARS Toscana
A cura di:
Claudia Bartolini, Rosa Gini - ARS Toscana
Un approfondimento sulla emulazione di trial ipotetici e sulle procedure di analisi: 10 case study per collegare quesiti clinici, dati osservazionali e valutazione dei medicinali.
1. TARGET-EU nel contesto della ricerca farmacoepidemiologica europea
Valutare l’efficacia e la sicurezza dei medicinali e dei vaccini nella pratica clinica significa affrontare domande che riguardano pazienti, percorsi assistenziali e modalità di trattamento osservati nei sistemi sanitari. I real-world data (RWD) sono le informazioni raccolte durante l’assistenza, mentre la real-world evidence (RWE) è l’evidenza prodotta attraverso la loro analisi. Il passaggio dai dati alle evidenze richiede un disegno di studio, definizioni operative e metodi adeguati al quesito. Una grande quantità di informazioni, da sola, non garantisce la validità di un confronto tra trattamenti. [4]
Il progetto TARGET-EU, finanziato dall’Agenzia europea per i medicinali (EMA), ha testato il passaggio dai dati alle evidenze attraverso dieci studi sull’efficacia e sulla sicurezza dei farmaci, applicando la metodologia nota come “emulazione di un trial ipotetico” (target trial emulation, TTE). Tra gli obiettivi del progetto figurano la valutazione dell’idoneità delle fonti di dati europee, l’individuazione dei contesti regolatori in cui questi approcci possono essere utili e lo sviluppo di buone pratiche per comunicare gli studi alle autorità. [3]
ARS Toscana ha contribuito alla programmazione delle analisi di 5 dei 10 studi. Il lavoro si inserisce nell’EU PE&PV Research Network, collaborazione accademica coordinata dall’Università di Utrecht che riunisce oltre 50 centri di ricerca in 22 paesi europei e studia l’efficacia e la sicurezza dei medicinali e l’impatto degli interventi regolatori. [2]
2. Target trial emulation: definire il confronto prima di analizzare i dati
La TTE organizza la ricerca osservazionale a partire da un trial clinico randomizzato ipotetico che risponderebbe al quesito di ricerca. Si disegna esplicitamente questo trial ipotetico, elencandone i criteri di eleggibilità, le strategie terapeutiche da confrontare, la procedura di assegnazione, l’inizio e la durata del follow-up, gli esiti, il contrasto causale di interesse e il piano di analisi. Si definisce poi come emulare questi elementi usando le informazioni realmente disponibili. Il trial di riferimento può essere ipotetico: l’emulazione non richiede necessariamente di replicare uno studio randomizzato già condotto. [10]
Definire il trial rende esplicito il quesito cui si vuole rispondere e rende manifesti i limiti dell’emulazione che si conduce realmente. [11]
3. Confondimento, qualità dei dati e robustezza delle stime
Negli studi osservazionali la scelta della terapia può dipendere da prognosi, comorbilità e altri fattori associati all’esito: è il problema del confondimento, che induce una distorsione nelle stime degli studi. Il propensity score riassume la probabilità di ricevere un trattamento date le caratteristiche osservate. Questa probabilità può essere inserita nell’analisi e ridurre la distorsione. Tuttavia non è detto che tutti i fattori confondenti siano osservati nei dati. Se esistono importanti confondenti non osservati, si può avere una distorsione residua. [13]
L’idoneità di una fonte di dati va valutata rispetto alla domanda. Sono importanti la disponibilità delle esposizioni, degli esiti e dei confondenti, la copertura temporale e la capacità di seguire i pazienti. TARGET-EU ha previsto una valutazione di fattibilità basata sul Data Quality Framework europeo. Il quadro distingue la conoscenza dei sistemi che generano i dati dalla valutazione della qualità delle informazioni e della loro adeguatezza all’uso previsto. [14, 15]
Anche il modo in cui un esito viene registrato può incidere sul confronto. Un codice diagnostico, un ricovero e un valore di laboratorio possono offrire informazioni diverse; frequenze diverse di accertamento nei gruppi possono alterare la probabilità di identificare un evento e causare una misclassificazione differenziale, che a sua volta induce una distorsione. La programmazione deve rendere espliciti gli algoritmi utilizzati e consentire di discutere le conseguenze delle scelte di identificazione. [4]
4. I cinque studi per i quali ARS ha programmato le analisi
Gli studi per i quali ARS ha programmato le analisi sono: CS3, CS4, CS5, CS6 e CS9. Questi riguardano popolazioni ed esiti differenti. Nelle schede metodologiche disponibili pubblicamente sul catalogo dell’EMA viene illustrata la traduzione del quesito clinico nel disegno e nell’analisi.
4.1 CS3 – Dapagliflozin ed eventi cardiovascolari nel diabete di tipo 2
Il CS3 confronta dapagliflozin con gli inibitori della dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4) negli adulti con diabete di tipo 2 e malattia cardiovascolare aterosclerotica o rischio elevato. Il protocollo prevede un disegno con comparatore attivo e nuovi utilizzatori e l’impiego di dati dal Regno Unito (fonte di dati: CPRD) e spagnoli (fonte di dati: BIFAP). L’esito è il tempo al primo evento cardiovascolare maggiore: nella definizione adottata, infarto e ictus ischemico sono combinati con la mortalità per tutte le cause. Questa scelta va considerata nell’interpretazione e nel confronto con altri studi [5].
L’analisi principale prevede un modello di Cox con uso del propensity score. [5]
4.2 CS4 – Rivaroxaban ed emorragie gastrointestinali negli anziani
Il CS4 confronta il rischio di emorragia gastrointestinale maggiore tra rivaroxaban e apixaban nei pazienti di almeno 75 anni con fibrillazione atriale non valvolare. Lo studio adotta un disegno di coorte retrospettiva di nuovi utilizzatori con comparatore attivo: attraverso dati già raccolti, vengono confrontati gli esiti di pazienti che iniziano il trattamento in studio con quelli di pazienti che iniziano un trattamento alternativo per la stessa indicazione clinica. Il follow-up parte dalla prima prescrizione; la storia precedente serve anche a verificare l’assenza di uso di anticoagulanti nell’anno antecedente. [6]
L’esito principale è il tempo alla prima emorragia gastrointestinale maggiore. Le fonti comprendono i registri danesi e la fonte di dati SIDIAP in Spagna; l’analisi principale prevede l’analisi di Cox con uso del propensity score. [6]
4.3 CS5 – Terapie inalatorie e polmonite negli adolescenti con asma
Il CS5 riguarda adolescenti di 12–17 anni con asma che iniziano vilanterolo/fluticasone furoato oppure un’altra associazione di corticosteroide inalatorio e beta-agonista a lunga durata d’azione (ICS/LABA), somministrata in un unico inalatore. La popolazione comprende pazienti già trattati con corticosteroidi inalatori nell’anno precedente. Il quesito riguarda il rischio di nuova polmonite. Le fonti comprendono i registri finlandesi e la fonte di dati CPRD nel Regno Unito [7]
Il protocollo prevede una coorte retrospettiva con comparatore attivo e nuovi utilizzatori. La delimitazione della fascia di età e della storia terapeutica rende il confronto specifico per gli adolescenti con asma: le stime devono essere interpretate rispetto a questa popolazione, ai trattamenti confrontati e alle modalità con cui la polmonite viene identificata (ovvero la presenza o meno della registrazione della polmonite come cause di morte, disponibile solo nella fonte di dati finlandese). [7]
4.4 CS6 – Sacubitril/valsartan e angioedema nell’insufficienza cardiaca
Il CS6 confronta sacubitril/valsartan con gli ACE-inibitori nei pazienti con insufficienza cardiaca, con particolare attenzione all’angioedema e ad altri eventi di sicurezza. È previsto un disegno “prevalent new-user”: i pazienti che passano da un ACE-inibitore o da un antagonista del recettore dell’angiotensina a sacubitril/valsartan vengono confrontati con pazienti che proseguono la terapia precedente. I gruppi vengono abbinati tenendo conto dei trattamenti già ricevuti e della loro durata, per ridurre le differenze legate alla storia terapeutica. [8]
L’obiettivo principale riguarda il tempo al primo angioedema mentre il paziente è vivo e in trattamento, prima di sospensione, cambio o aggiunta delle terapie specificate. Il protocollo prevede di appaiare esposti e non esposti usando il propensity score matching, e un modello di Cox. [8]
4.5 CS9 – Tolvaptan ed epatotossicità nella malattia renale policistica
Il CS9 valuta il rischio di epatotossicità associato a tolvaptan negli adulti con malattia renale policistica autosomica dominante (ADPKD), rispetto a pazienti non esposti. Il protocollo prevede l’uso della fonte di dati CPRD e un appaiamento per tempo dalla diagnosi, periodo di calendario e propensity score. L’inizio del follow-up del gruppo esposto coincide con la prima prescrizione; quello dei comparatori con una visita senza prescrizione di tolvaptan. [9]
L’esito viene identificato attraverso codici clinici e, quando disponibili, valori di laboratorio. Il protocollo segnala che gli enzimi epatici potrebbero non essere registrati regolarmente nei non esposti: la comparabilità dell’accertamento è quindi un elemento da valutare. L’analisi principale prevede il modello di Cox e analisi supplementari che includono il tempo medio di sopravvivenza ristretto. [9]
5. Common data model e pipeline: rendere operative le scelte scientifiche
In una ricerca che impiega più fonti, le informazioni possono differire per struttura, codifica e modalità di raccolta. Un common data model (CDM) organizza i dati secondo uno schema condiviso e facilita l’applicazione di procedure coerenti per controlli di qualità, preparazione e analisi. La trasformazione deve preservare il significato clinico delle informazioni: uniformare la struttura non rende automaticamente equivalenti la copertura, la completezza o la capacità di misurare un esito. [15] Il CDM utilizzato in questi studi è quello sviluppato nel progetto europeo ConcePTION, e ARS ne è l’autore principale. [16]
La pipeline è la sequenza di procedure che traduce il protocollo in risultati. In termini generali comprende la preparazione dei dati, la costruzione della coorte, la costruzione di trattamenti e follow-up, la definizione delle covariate e la stima degli effetti. La documentazione dei passaggi permette di riconoscere dove una scelta operativa può influenzare il confronto e di ricostruire l’analisi. La pipeline adottata nello studio è anch’essa stata sviluppata nel progetto europeo ConcePTION, sulla base di un framework concettuale introdotto in letteratura da ARS. [17]
6. L’evento conclusivo e il contributo di Ars Toscana
Il 9 novembre 2026 Utrecht ospiterà l’evento conclusivo di TARGET-EU, insieme alla celebrazione dei dieci anni dell’EU PE&PV Research Network. Il programma prevede un intervento di Rosa Gini, di ARS Toscana, con Linda Nab e Oisín Ryan dell’University Medical Center Utrecht, dedicato al common data model e alla pipeline di analisi. La giornata offrirà un confronto sui metodi, su alcuni studi di caso, sulle lezioni apprese e sulle prospettive di applicazione. [1] L’evento sarà accessibile pubblicamente anche online sul canale YouTube Faculty of Science Live (https://www.youtube.com/@FacultyofScienceLive). Per maggiori informazioni, consultare la pagina dell’evento sul sito dell’Università di Utrecht.
Il tema dell’intervento collega il disegno scientifico all’infrastruttura necessaria per attuarlo. Nel percorso di TARGET-EU, la partecipazione di ARS alla programmazione di metà degli studi mette a disposizione del lavoro europeo competenze per tradurre protocolli complessi in analisi documentabili. Il confronto finale consentirà di discutere come queste esperienze possano contribuire a studi osservazionali più trasparenti e utili alla valutazione di medicinali e vaccini.
Riferimenti scientifici e fonti
[1] Università di Utrecht. Programma dell’evento: https://www.uu.nl/en/research/eu-pepv-research-network/anniversary-event
[2] EU PE&PV Research Network: https://www.uu.nl/en/research/eu-pepv-research-network
[3] TARGET-EU, scheda generale HMA-EMA: https://catalogues.ema.europa.eu/node/4440/administrative-details
[4] EMA. Reflection paper on use of real-world data in non-interventional studies to generate real-world evidence for regulatory purposes. EMA/99865/2025, 2025: https://www.ema.europa.eu/en/scientific-guidelines/reflection-paper-use-real-world-data-non-interventional-studies-generate-real-world-evidence
[5] CS3, aspetti metodologici: https://catalogues.ema.europa.eu/node/4883/methodological-aspects
[6] CS4, aspetti metodologici: https://catalogues.ema.europa.eu/node/4905/methodological-aspects
[7] CS5, aspetti metodologici: https://catalogues.ema.europa.eu/node/4893/methodological-aspects
[8] CS6, aspetti metodologici: https://catalogues.ema.europa.eu/node/4906/methodological-aspects
[9] CS9, aspetti metodologici: https://catalogues.ema.europa.eu/node/4909/methodological-aspects
[10] Hernán MA, Robins JM. Using Big Data to Emulate a Target Trial When a Randomized Trial Is Not Available. Am J Epidemiol. 2016;183:758–764. doi:10.1093/aje/kwv254. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4832051/
[11] Hernán MA, Sauer BC, Hernández-Díaz S, Platt R, Shrier I. Specifying a target trial prevents immortal time bias and other self-inflicted injuries in observational analyses. J Clin Epidemiol. 2016;79:70–75. doi:10.1016/j.jclinepi.2016.04.014. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5124536/
[12] ICH E9(R1). Addendum on Estimands and Sensitivity Analysis in Clinical Trials, 2019: https://database.ich.org/sites/default/files/E9-R1_Step4_Guideline_2019_1203.pdf
[13] ENCePP. Guide on Methodological Standards in Pharmacoepidemiology, Chapter 6: Methods to address bias and confounding. https://encepp.europa.eu/encepp-toolkit/methodological-guide/chapter-6-methods-address-bias-and-confounding_en
[14] TARGET-EU, valutazione di fattibilità: https://catalogues.ema.europa.eu/node/4695/administrative-details
[15] EMA. Data Quality Framework for EU medicines regulation: application to Real-World Data, 2026. https://www.ema.europa.eu/en/about-us/how-we-work/data-regulation-big-data-other-sources/data-quality-framework-medicines-regulation
[16] Thurin NH, Pajouheshnia R, Roberto G, Dodd C, Hyeraci G, Bartolini C, et al. From Inception to ConcePTION: Genesis of a Network to Support Better Monitoring and Communication of Medication Safety During Pregnancy and Breastfeeding. Clin Pharmacol Ther. 2022;111(1):321–31. doi:10.1002/cpt.2476 PubMed PMID: 34826340; PubMed Central PMCID: PMC9299060.
[17] Gini R, Schuemie M, Brown J, Ryan P, Vacchi E, Coppola M, et al. Data Extraction And Management In Networks Of Observational Health Care Databases For Scientific Research: A Comparison Among EU-ADR, OMOP, Mini-Sentinel And MATRICE Strategies. eGEMs (Generating Evidence & Methods to improve patient outcomes). 2016;4(1). doi:10.13063/2327-9214.1189
