Secondo i dati dell’Organizzazione mondiale della sanità, sono circa 71 milioni a livello globale (prevalenza: 1%) i soggetti con infezione cronica da virus dell’epatite C (HCV) e ad aumentato rischio di sviluppare cirrosi epatica e carcinoma epatocellulare.

L’obiettivo primario del trattamento dell’infezione cronica da HCV è quello di raggiungere una risposta virologica sostenuta (SVR), definita come assenza di HCV RNA, a 12 e a 24 settimane dopo la sospensione del trattamento. Risalgono a poco tempo fa le terapie con interferone pegilato (Peg-IFN) -α (2a o 2b) in combinazione con ribavirina (RBV), che rappresentavano il trattamento standard per l'infezione cronica da HCV. Tuttavia, il trattamento con Peg-IFN-α e RBV aveva un’efficacia limitata. Nello specifico, il tasso complessivo di SVR24 era del 49,4% (Marcellin et al., 2012). In particolare, eventi avversi rilevanti correlati al trattamento sono stati spesso causa di scarsa aderenza e prematura interruzione del trattamento. Inoltre, i pazienti che avevano avuto una risposta assente o parziale a una precedente terapia con Peg-IFN e RBV o con specifiche concomitanti altre patologie, in cui tale trattamento poteva essere controindicato, non avevano a disposizione trattamenti alternativi.  

I nuovi antivirali ad azione diretta (DAA - Direct-Acting Antivirals), secondo una recente metanalisi su 64 studi clinici randomizzati per un totale di 15.731 pazienti, sono in grado di indurre una risposta virologica sostenuta mediamente dell’89% (Ferreira et al., 2016). Una successiva revisione sistematica (Jakobsen et al., 2017) ha valutato gli effetti della somministrazione di DAA nelle persone con epatopatia cronica HCV- correlata. Tale revisione sistematica aveva i seguenti obiettivi: verificare la morbilità correlata all'epatite C (diagnosticate dopo la randomizzazione) e la mortalità per tutte le cause; verificare la proporzione di pazienti trattati che presentavano uno o più eventi avversi gravi; valutare la qualità della vita correlata alla salute. La morbilità correlata ad HCV è stata definita come la proporzione di partecipanti con: cirrosi, ascite, sanguinamento da varici esofagee, sindrome epatorenale, encefalopatia epatica o carcinoma epatocellulare. Gli autori hanno utilizzato tutte le procedure metodologiche standard raccomandate nel “Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions”. Sono state incluse 351 pubblicazioni per un totale di 138 studi clinici randomizzati per un totale di 25.232 partecipanti. Di questi, 128 studi clinici in cui il gruppo di controllo riceveva il placebo. Tutti gli studi clinici erano ad alto rischio di errori sistematici  (bias): 84 studi clinici coinvolgevano DAA sul mercato o in fase di sviluppo (13.466 partecipanti);  57 studi clinici somministravano DAA ritirati (o interrotti); 95 studi clinici avevano arruolato soggetti mai sottoposti a precedenti trattamenti; 17 studi clinici avevano arruolato pazienti precedentemente trattati e 24 avevano arruolato entrambi i tipi di pazienti (soggetti mai sottoposti a precedenti trattamenti e soggetti sottoposti a precedenti trattamenti). Per quanto riguarda i genotipi (varianti virali dell’HCV): 119 studi clinici avevano arruolato pazienti con il genotipo 1, 8 studi clinici con genotipo 2, 6 studi clinici con genotipo 3, 9 studi clinici con genotipo 4 e 1 studio clinico il genotipo 6. Dodici studi clinici non avevano specificato il genotipo dei partecipanti.

Gli autori della revisione hanno concluso che i risultati di questa metanalisi non sembrano supportare evidenze di rischio di gravi eventi avversi in pazienti adulti con epatite cronica C trattati con DAA (376 su 13.574, ovvero il 2.77% dei partecipanti sottoposti a terapia con DAA, avevano avuto uno o più gravi eventi rispetto al 5,57% - cioè 125/2.243 - dei controlli). I dati purtroppo erano insufficienti per giudicare se i DAA hanno effetti nella riduzione della morbilità in pazienti con epatopatia cronica. Infatti, nessuno dei 138 studi clinici considerati ha fornito dati sufficienti per valutare gli effetti dei DAA su ascite, sanguinamento esofageo, encefalopatia epatica, carcinoma epatocellulare, sindrome epatorenale e dati scarsi erano presenti anche relativamente alla mortalità: 15 morti su 2.377 partecipanti negli studi clinici che avevano valutato l’efficacia dei DAA (0,63%), contro 1 evento morte su 617 nei controlli (0,16%).  Infatti, la maggioranza di tutti gli studi clinici inclusi nella metanalisi aveva valutato principalmente gli effetti dei DAA sulla SVR.  Questa metanalisi conferma che i DAA aumentano il raggiungimento della SVR (6886 partecipanti, 32 trials).  Solo 1/138 trial ha valutato gli effetti dei DAA sulla qualità della vita. Saranno pertanto necessari ulteriori studi per valutare i benefici clinici a lungo termine del trattamento con DAA in pazienti con epatopatia cronica HCV-correlata su morbilità e mortalità.

A cura di:
Cristina Stasi -  cristina.stasi@ars.toscana.it

Riferimenti bibliografici
Marcellin P, Cheinquer H, Curescu M, Dusheiko GM, Ferenci P, Horban A, Jensen D, Lengyel G, Mangia A, Ouzan D, Puoti M, Rodriguez-Torres M, Shiffman ML, Schmitz M, Tatsch F, Rizzetto M. High sustained virologic response rates in rapid virologic response patients in the large real-world PROPHESYS cohort confirm results from randomized clinical trials. Hepatology. 2012 Dec;56(6):2039-50.

Ferreira VL, Tonin FS, Assis Jarek NA, Ramires Y, Pontarolo R. Efficacy of Interferon-Free Therapies for Chronic Hepatitis C: A Systematic Review of All Randomized Clinical Trials. Clin Drug Investig. 2017 (in press).

Jakobsen JC, Nielsen EE, Feinberg J, Katakam KK, Fobian K, Hauser G, Poropat G, Djurisic S, Weiss KH, Bjelakovic M, Bjelakovic G, Klingenberg SL, Liu JP, Nikolova D, Koretz RL, Gluud C. Direct-acting antivirals for chronic hepatitis C (Review). Cochrane Database Syst Rev. 2017 Jun 6;6:CD012143.