20/5/2022
Sono stati pubblicati su Lancet Infect Dis i risultati dello studio: Safety, immunogenicity, and reactogenicity of BNT162b2 and mRNA-1273 COVID-19 vaccines given as fourth-dose boosters following two doses of ChAdOx1 nCoV-19 or BNT162b2 and a third dose of BNT162b2 (COV-BOOST): a multicentre, blinded, phase 2, randomised trial, finalizzato ad indagare la sicurezza, la reattogenicità e l’immunogenicità della quarta dose di vaccino contro COVID-19, somministrata circa 7 mesi dopo la terza dose di BNT162b2 (Pfizer-BioNTech). Lo studio COV-BOOST è uno studio randomizzato (1:1), controllato, multicentrico, in cieco, di fase 2, condotto in 18 centri di ricerca del Regno Unito.

Per lo studio principale COV-BOOST, sono stati arruolati partecipanti di età≥30 anni che avevano ricevuto due dosi di BNT162b2 (Pfizer) o ChAdOx1 nCoV-19 (Oxford-AstraZeneca), assegnati casualmente a ricevere una terza dose (booster) di uno dei sette vaccini COVID-19 oppure un vaccino contro il meningococco (gruppo di controllo). Erano stati inclusi nello studio COV-BOOST i soggetti che avevano ricevuto una terza dose di BNT162b2 nel mese di giugno 2021 (eccetto quelli con una precedente grave reazione avversa ai vaccini a mRNA o a cui era stato somministrato un vaccino contro COVID-19 al di fuori dello studio), mentre circa 25 soggetti per gruppo erano stati arruolati in una coorte di soggetti da sottoporre a studi immunologici dopo 14 giorni dalla somministrazione della quarta dose. La randomizzazione veniva effettuata stratificando i soggetti per la schedula vaccinale iniziale a due dosi (ChAdOx1 nCoV-19 + ChAdOx1 nCoV-19 vs BNT162b2 + BNT162b2), la sede dello studio, l’età (<70 anni vs ≥70 anni), e la coorte di pazienti considerati. In questo specifico sottostudio sulla somministrazione della quarta dose sono stati considerati due vaccini (BNT162b2 e mRNA-1273) contro COVID-19, entrambi a mRNA, codificanti per la glicoproteina Spike e formulati con nanoparticelle lipidiche. I soggetti rimanevano in osservazione per almeno 15 minuti dopo la vaccinazione; i prelievi dei campioni di sangue per la valutazione dell'immunogenicità erano stati effettuati al giorno 0 (prima della quarta dose), al 14° e 84° giorno dopo la quarta dose. In tutti i soggetti erano stati valutati i titoli di IgG contro la proteina spike di SARS-CoV-2, mentre le risposte immunitarie cellulari al giorno 0 e al 14° giorno venivano valutate solo per la coorte sottoposta ad ulteriori studi immunologici.

I risultati evidenziavano che dei 215 soggetti che avevano ricevuto una terza dose di BNT162b2 a giugno 2021, 166 soggetti erano stati assegnati in modo casuale a ricevere una dose di vaccino BNT162b2 (n=83) o mezza dose di mRNA-1273 (n=83). Complessivamente, 88 soggetti avevano ricevuto due dosi di ChAdOx1 nCoV-19 più una terza dose di BNT162b2 e 78 soggetti avevano ricevuto tre dosi di BNT162b2, con caratteristiche simili fra le due coorti (età mediana dell'intera coorte = 70,1 anni). I soggetti che avevano ricevuto tre dosi di BNT162b2 e successivamente la quarta dose dello stesso vaccino erano più giovani (67.2 vs 73.2 anni) e mostravano un intervallo tra la seconda e la terza dose leggermente più breve (96 vs 106 giorni) rispetto a quelli a cui veniva somministrata la quarta dose di vaccino mRNA-1273. L'intervallo mediano tra la terza e la quarta dose era simile per i quattro gruppi ed era di 208.5 giorni per l'intera coorte. I dati provenienti da 133 soggetti venivano inclusi nell'analisi di immunogenicità venivano (66 avevano ricevuto BNT162b2 e 67 metà dose di mRNA-1273). Sia per i soggetti che avevano ricevuto la dose completa di BNT162b2 sia per quelli che avevano ricevuto metà dose di richiamo di mRNA-1273, il più comune evento avverso locale era stato il dolore sollecitato (di gravità lieve o moderata); fra gli eventi avversi sistemici più comuni erano stati riscontrati: stanchezza, mal di testa, malessere e dolori muscolari. Dei 39 partecipanti che avevano sviluppato un evento avverso sollecitato locale e sistemico grave, il 3% aveva ricevuto quattro dosi di BNT162b2, il 9% aveva ricevuto due dosi di ChAdOx1 nCoV-19 e due dosi di BNT162b2 e il 7% avevano ricevuto due dosi di ChAdOx1 nCoV-19, una dose di BNT162b2 e una mezza dose di mRNA-1273. Nel gruppo che aveva ricevuto BNT162b2 come quarta dose, la concentrazione media geometrica di anticorpi IgG ​​anti-spike al 28° giorno dopo la terza dose era di 23.325 ELU/mL e risultava aumentata a 37.460 ELU/mL dopo la quarta dose. Allo stesso modo, c’era stato un aumento significativo della concentrazione media geometrica di anticorpi IgG ​​anti-spike da 25317 ELU/mL, dopo 28 giorni dalla terza dose, a 54936 ELU/mL, dopo 14 giorni dalla quarta dose di mRNA-1273, indipendentemente dal programma vaccinale iniziale o dall'età media dei soggetti di ogni gruppo.

Veniva riscontrato un notevole decadimento dei titoli di anticorpi IgG anti-spike durante 7 mesi, a partire dal 28° giorno dopo la terza dose e fino al giorno della quarta dose (giorno 0), con un conseguente incremento della media geometrica tra il giorno 0 e il 14° giorno dopo la quarta dose. Similmente ai titoli anticorpi IgG anti-spike, è stato osservato un decadimento della risposta cellulare a partire dal 28° giorno dopo la terza dose fino al giorno 0 della quarta dose, con un significativo effetto potenziante della quarta dose anche sulla risposta cellulare nella maggior parte dei gruppi (da 3.46 a 11.07 volte).

In conclusione, nonostante il limitato numero dei soggetti inclusi nello studio e l’assenza di dati specifici riguardanti le risposte immunitarie contro le varianti di preoccupazione, la quarta dose di vaccini a mRNA contro COVID-19, somministrata dopo circa 7 mesi dalla terza dose, risulta ben tollerata ed in grado di aumentare l'immunità sia anticorpale che cellulare, con una modalità simile, e probabilmente migliore, rispetto a quella rilevata dopo la terza dose.

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A cura di:

• Cristina Stasi, Centro Interdipartimentale di Epatologia CRIA-MASVE, Dipartimento di Medicina Sperimentale e Clinica, AOU Careggi

• Caterina Silvestri, Agenzia regionale di sanità della Toscana